Het wel en wee van klinische studies

 

Klinische studies met nieuwe medicijnen in MS zijn om velerlei redenen zeer complex. Hieronder volgen een aantal aspecten die in rekening moeten worden gebracht bij het opzetten van een klinische studie en bij het beoordelen van de resultaten ervan.

 

1. Keuze van het studieproduct

 

Het succes van elke klinische studie, in welke ziekte ook, wordt vooral bepaald door de juiste keuze van het studieproduct. Daarom is het belangrijk een zo goed mogelijk inzicht te verwerven in het ontstaansmechanisme en het natuurlijk verloop van de aandoening zodat een product kan worden ontwikkeld dat fundamenteel ingrijpt op het ziekteproces.

 

MS wordt door de meeste experten beschouwd als een immuungemedieerde aandoening waarbij in het centraal zenuwstelsel ontsteking, myelineverlies en axonale beschadiging optreden. Er kunnen dus medicijnen ontwikkeld worden die deze verschillende processen beïnvloeden. Zo kan men trachten de ontsteking te verminderen, het herstel van de myelineschede te bevorderen of het verlies aan axonen te beperken. Naast producten die rechtstreeks inwerken op het ziekteproces, worden er ook producten ontwikkeld die een betere symptoomcontrole zouden kunnen bieden. Hierbij denken we bijvoorbeeld aan middelen tegen het beven of medicijnen die een betere blaascontrole kunnen bewerkstelligen.

 

Samengevat kan dus gesteld worden dat het onderzochte product een biologisch effect moet hebben dat belangrijk is in het ontstaan of het verloop van de ziekte of van de symptomen.

 

2. Studiefases

 

Het doel van een klinische studie is afhankelijk van het stadium waarin deze studie zich bevindt. Na preklinisch onderzoek en evaluatie van toxiciteit onderzoekt een fase I studie vooral de veiligheid van een nieuw medicijn in gezonde vrijwilligers.

In fase II studies bekomt men bijkomende veiligheidsgegevens en ook informatie over de juiste dosis. Men kijkt ook reeds naar de werkzaamheid van het product.

Fase III studies vinden meestal plaats in verschillende centra en testen de doeltreffendheid van een product in een bepaalde ziekte. Bij een gunstig resultaat kan het geneesmiddel dan op de markt worden gebracht.

Fase IV studies leveren gewoonlijk bijkomende gegevens in verband met veiligheid en efficiëntie van de medicatie. Soms worden andere toedieningswijzen onderzocht of bijkomende indicaties.

  

3. Opbouw van een klinische studie

 

Een klinische studie moet uiteraard zo opgezet worden dat het mogelijk is een gunstig effect van een proeftherapie te detecteren indien het aanwezig is.

 

Om de werkzaamheid van een product goed te onderzoeken, moeten "uitkomstmaten" worden afgesproken. Dit zijn parameters aan de hand van dewelke men zal beslissen of een product werkt of niet. In studies die het effect op het ziekteverloop van MS onderzoeken, zijn bijvoorbeeld aanvalsfrequentie of aantal patiënten met een toegenomen EDSS, een maat voor invaliditeit, vaak gekozen klinische uitkomstmaten. Daarnaast worden meestal ook radiologische uitkomstmaten bepaald, zoals aantal nieuwe (aankleurende) letsels. Verder moeten ook het aantal deelnemende patiënten en de duur van de studie toelaten besluiten te trekken uit de studieresultaten en moet er beslist worden of een placebogroep noodzakelijk is.

  

4. Waarom kunnen klinische studies falen?

 

Het gebeurt niet zelden dat er door zowel patiënten als artsen hoopvol wordt uitgekeken naar de resultaten van een klinische studie. Groot is dan de ontgoocheling wanneer deze "negatief" blijkt te zijn. Met negatieve studies worden studies bedoeld die niet hebben kunnen aantonen dat het bestudeerde product werkzaam is. Nochtans kunnen ook negatieve studies ons iets leren over de vooropgestelde hypothese of over de opbouw van de studie. Welke factoren kunnen leiden tot een negatief studieresultaat?

 

Onvoldoende kennis van het ziektemechanisme kan leiden tot studies met producten die uiteindelijk niet het gewenste effect lijken te hebben. Zo werd algemeen aanvaard dat tumor necrosis factor alpha een ziektebevorderende rol zou spelen in ontstekingsziekten en dus ook in MS. Dit werd o.m. bevestigd door een studie met een remmer van tumor necrosis factor alpha in reumatoïde arthritis. In MS echter kan het geneesmiddel leiden tot een toename van de ziekte-activiteit en men weet nu ook dat personen die met remmers van tumor necrosis factor alpha worden behandeld voor reumatoïde arthritis sporadisch MS-achtige letsels kunnen ontwikkelen.

 

Onverwachte toxiciteit kan de verdere ontwikkeling van een veelbelovend product onmogelijk maken. Zo diende een fase III studie met roquinimex stopgezet te worden omwille van cardiopulmonale toxiciteit die niet aan het licht gekomen was in de voorafgaandelijke kleinere studies. Zeldzame, maar ernstige bijwerkingen kunnen immers gemist worden in kleine studies.

 

De toegediende medicijnen moeten terecht komen op de plaats waar ze hun werking moeten uitoefenen. Aangezien het centraal zenuwstelsel beschermd wordt door de bloed-hersenbarrière, komen niet alle in het bloed opgenomen producten ook in het centraal zenuwstelsel terecht en is dit laatste dus niet voor alle producten even toegankelijk.

 

De studieduur is erg belangrijk. Sommige producten worden pas efficiënt na enkele maanden toediening en een studie moet dus lang genoeg zijn om een effect te vinden. Anderzijds kunnen andere producten misschien onmiddellijk werkzaam zijn, maar blijft dit effect niet behouden op lange termijn.

 

Het aantal deelnemende patiënten is eveneens belangrijk en bepaalt of het wiskundig gezien mogelijk is de doeltreffendheid van nieuwe medicatie aan te tonen. Dit aantal kan op voorhand worden berekend, maar indien teveel patiënten afhaken zou het toch nog mogelijk zijn dat het gewenste aantal niet wordt bereikt. Bovendien is het moeilijk geworden voldoende patiënten te vinden die bereid zijn deel te nemen aan een placebogecontroleerde studie. Meer en meer personen met MS worden immers reeds vroegtijdig behandeld met de beschikbare, deels werkzame producten en zijn niet bereid enkele maanden of jaren een nepbehandeling te krijgen.

 

Indien de controlegroep zich niet zoals verwacht gedraagt, kan een studie ook negatief zijn, terwijl het product misschien toch werkzaam is. Een voorbeeld hiervan zou kunnen zijn dat de placebogroep, de groep patiënten dus die niet-actieve medicatie krijgt, het beter doet dan gemiddeld. In een dergelijke situatie is het voor de studiemedicatie natuurlijk moeilijker om een gunstig effect aan te tonen in vergelijking met die controlegroep.

 

Tenslotte zou een negatief resultaat ook nog te maken kunnen hebben met een onjuiste dosis, een minder geschikte toedieningsweg, bepaalde (ongekende) patiëntgebonden factoren, of het ogenblik in het ziekteverloop waarin de proefbehandeling wordt toegediend.

  

Toekomstperspectieven

 

Ondanks alle moeilijkheden van klinische studies blijft het een feit dat er vijftien jaar geleden geen noemenswaardige producten waren die het ziekteverloop van MS aanzienlijk konden beïnvloeden terwijl we vandaag toch enige invloed kunnen uitoefenen op sommige verloopsvormen van MS. De toenemende kennis van het ziekteproces en de steeds beter aangepaste studiemethodes zullen dan ook ongetwijfeld in de (nabije) toekomst leiden toe bijkomende therapieën.

  

Belangrijk bericht

Studies met nieuwe medicijnen of behandelingsvormen moeten aan bepaalde voorwaarden voldoen om wetenschappelijk en ethisch correct te zijn. Vooreerst moet de patiënt vrij zijn om al dan niet aan de studie deel te nemen. Hij/zij moet voldoende tijd krijgen om te beslissen of hij/zij al dan niet wenst deel te nemen aan de studie. De toestemming moet uitdrukkelijk vermeld worden op een daartoe opgesteld 'toestemmingsformulier'. Het farmaceutisch bedrijf dat het studieproduct ontwikkelt gaat ook een verzekering aan voor eventuele schade die de patiënt zou oplopen als gevolg van deelname aan de studie. Tenslotte is een correcte klinische studie kosteloos voor de deelnemers.

Prof. Dr. B. Dubois
Universitair Ziekenhuis Gasthuisberg, Leuven