Multiple Sclerose en haar immunomodulerende behandeling

Een gids voor de patiënten, hun familie en de zorgverstrekkers (Juli 2008)

I N L E I D I N G

De behandeling van relapsing remitting vormen van Multiple Sclerose heeft de voorbije jaren een duidelijke evolutie gekend. In de jaren 1990 kwamen interferon beta en glatirameer-acetaat voor het eerst ter beschikking. Sinds enkele jaren kan interferon vroeger in het ziekteverloop ingeschakeld worden, waardoor een aanval na een eerste episode suggestief voor MS kan uitgesteld worden. Sinds december 2007 is er in België een nieuwe klasse van medicijnen ter beschikking voor MS, antilichamen tegen een eiwit aan de oppervlakte van de witte bloedcellen, genaamd Tysabri®. Hoewel erg beloftevol, houdt deze behandeling mogelijke risico's in. Mitoxantrone wordt reeds langer toegepast, weliswaar in beperkte mate omwille van de mogelijke neveneffecten.

Interferon-beta en glatirameer-acetaat blijven de twee eerstelijnsproducten voor de behandeling van relapsing-remitting vormen van Multiple Sclerose. Indien zij niet voldoende effectief blijken te zijn en er duidelijke opflakkeringen blijven optreden, kan een behandeling met Tysabri® of mitoxantrone overwogen worden.

De MS-Liga wil met deze brochure de personen met MS en hun familie en de zorgverstrekkers inleidende informatie verstrekken over de aard en de werkingswijze van deze producten en over hun effect in de verschillende vormen van MS.

Uw neuroloog is de geschikte persoon om verder toelichting te geven bij de stroom aan informatie die in allerlei brochures en op het internet verschijnt. Hij zal vooral dieper kunnen ingaan op die vragen die u persoonlijk aanbelangen en u helpen bij de keuze van het product dat voor u het meest geschikt is.

Vormen van MS

MS kan op verschillende manieren verlopen. Meestal begint de ziekte met aanvallen van neurologische verschijnselen, ook exacerbaties of opflakkeringen of aanvallen genoemd, die gevolgd worden door een volledig of onvolledig herstel. Tussen de aanvallen in blijft de toestand onveranderd of stabiel. Dit ziekteverloop is de relapsing-remitting vorm. Bij veel patiënten met de relapsing-remitting vorm zullen de aanvallen na verloop van jaren verminderen in aantal of helemaal verdwijnen, maar zal er los van de aanvallen een gestage achteruitgang merkbaar worden. De ziekte is in de secundair progressieve fase getreden. Bij een kleine minderheid van de patiënten verloopt de ziekte vanaf het begin progressief. Deze vorm noemt men primair progressief.

Eerstelijnsbehandeling

a. Wat zijn interferonen?

Interferonen zijn scheikundige stoffen die normaal in het lichaam voorkomen. Zij spelen een belangrijke rol in de regeling en werking van het afweersysteem van ons lichaam. Dit is het zogenaamde immuunsysteem dat ons beschermt tegen infecties, kanker en andere aandoeningen. Er bestaan 3 soorten interferonen - alfa, beta en gamma - en alle drie hebben ze een regulerende werking, zowel op de stimulatie als op de onderdrukking van ons immuunsysteem.

Bij Multiple Sclerose is er sprake van een abnormale afweerreactie waardoor ontstekingen ontstaan van het isolatiemateriaal (de mergschede of myeline) rond de zenuwdraden in de hersenen en het ruggenmerg. Veel onderzoekers denken dat gamma-interferon-gamma een belangrijke rol speelt in het ontstaan van de abnormale afweerreactie en de afbraak van de myeline die er een gevolg van is. Interferon-beta daarentegen, zou de schadelijke werking van nterferon-gamma en de productie van andere stoffen die de ontsteking bevorderen, onderdrukken.

Het natuurlijk interferon-beta kan kunstmatig worden nagemaakt en in grote hoeveelheden worden geproduceerd in levende cellen buiten het menselijk lichaam. Hiervoor wordt het erfelijk materiaal dat de code bevat die onze cellen gebruiken om interferon-beta te maken, uit menselijke cellen gelicht en vervolgens ingebracht in vreemde cellen. Deze veranderde cellen kunnen worden gekweekt en geprikkeld om grote hoeveelheden interferon-beta af te scheiden dat vervolgens kan worden afgezonderd en gezuiverd. Zo wordt Betaferon®®, het interferon-beta 1b van de firma Bayer-Schering, geproduceerd door bacteriën. Avonex, het interferon-beta 1a van de firma Biogen-Idec, en Rebif®, het interferon-beta 1a van de firma Merck-Serono, worden gemaakt door cellen afkomstig van zoogdieren. Deze interferonen-beta hebben grotendeels de eigenschappen van het natuurlijk product behouden.

b. Wat is glatirameer-acetaat?

Glatirameer-acetaat dat vroeger copolymeer I heette, is een stof die in ons lichaam niet voorkomt, maar wel enige gelijkenis vertoont met afbraakproducten van myeline. Het bestaat uit een mengsel van vier willekeurig aaneengeschakelde aminozuren (alanine, glutaminezuur, lysine en tyrosine) en wordt volledig kunstmatig geproduceerd.

Glatirameer-acetaat werkt ook in op het immuunsysteem, maar op een andere manier dan interferon-beta, misschien door de vermenigvuldiging te onderdrukken van sommige cellen die de afbraak van myeline bevorderen.

Het glatirameer-acetaat van de firma Teva kreeg de naam Copaxone®. In ons land wordt Copaxone® verdeeld door de firma Sanofi-Aventis.

c. Wat mag men verwachten van een behandeling met interferon-beta of glatirameer-acetaat?

Deze geneesmiddelen kunnen de al aangebrachte beschadiging van het zenuwstelsel niet herstellen. Evenmin kunnen ze beletten dat er in de toekomst nog verdere beschadiging zal optreden. Maar ze kunnen wel bij de meeste MS-patiënten, vooral in de beginjaren van de ziekte, de ontstekingsreactie in het zenuwstelsel en de ziekteverschijnselen die daarmee gepaard gaan afremmen. Er werd in studies aangetoond dat personen met MS die exacerbaties (aanvallen gevolgd door verbeteringen) vertoonden en die behandeld werden met interferon-beta of glatirameer-acetaat, eenderde minder aanvallen deden in vergelijking met patiënten die geen actief medicijn hadden gekregen. Ook werd bij hen de progressie van de ziekte met ongeveer eenderde afgeremd. Bij patiënten die geen aanvallen meer deden of die er nooit hadden gedaan, lijkt er geen gunstig effect op te treden.

d. Op welke manier moeten Betaferon®, Avonex®, Rebif® en Copaxone® worden bewaard en toegediend?

Het bewaren van de geneesmiddelen kan variëren naargelang de gebruikte substantie. Sommige moeten in de koelkast worden bewaard, andere mogen op kamertemperatuur worden gehouden.

e. Welke patiënten komen in aanmerking voor een behandeling met een interferon-beta of glatirameer-acetaat, vergoed door de ziekenfondsen?

Omdat een jaar behandelen met een interferon-beta of met glatirameer-acetaat meer dan 10.000 EUR kost, heeft het RIZIV strikte voorwaarden verbonden aan de terugbetaling van deze medicijnen. Ze worden voorbehouden voor patiënten die redelijk veel aanvallen doen of behoorlijk snel achteruit gaan. Omdat nog niet alle producten in alle situaties werden onderzocht of een effect toonden, kan hun indicatie verschillen.
Het aantal vergoedbare verpakkingen is beperkt tot maximum 13 per jaar. De neuroloog moet aan de adviserende geneesheer van het ziekenfonds van de patiënt jaarlijks een verslag bezorgen waarin wordt aangetoond dat de patiënt aan de vereiste criteria voor vergoeding beantwoordt.

- Relapsing-remitting MS

Verschillende klinische studies hebben bij herhaling een gunstig effect aangetoond van interferon-beta en van glatirameer-acetaat bij de relapsing-remitting vorm van MS, met steeds een daling van ongeveer dertig procent van het aantal aanvallen. Mede hierdoor wordt ook de achteruitgang met ongeveer eenderde vertraagd. Patiënten met deze vorm van MS komen in aanmerking voor een behandeling met één van deze producten, vooral als ze geregeld aanvallen doen. Betaferon®, Avonex®, Rebif® evenals Copaxone® kunnen voorgeschreven worden indien aan volgende voorwaarden wordt voldaan:

de Multiple Sclerose is van het relapsing-remitting type, klinisch bewezen en aangetoond door het positief resultaat van minstens twee van de volgende onderzoeken: lumbaalvocht, geëvoceerde potentialen en NMR;
de patiënt kan zonder hulpmiddelen meer dan 100 m ver gaan (wat overeenkomt met een score van 5.5 of minder op de EDSS-schaal);
de patiënt heeft in de laatste twee jaar minstens twee exacerbaties (met volledig of onvolledig herstel) gedaan, d.w.z. de onverwachte komst van nieuwe symptomen of de verergering van bestaande symptomen, die minstens 24 uur hebben geduurd, zonder koorts en gevolgd door een stabiele periode van minstens 30 dagen, en een behandeling hebben vereist met glucocorticosteroïden.

Hoelang men de behandeling met interferon-beta dient verder te zetten, is niet duidelijk, maar doorgans wordt het een behandeling van lange duur.
Wanneer een persoon die behandeld wordt met interferon-beta of glatirameer-acetaat een aanval doormaakt, dan hoeft deze behandeling niet onderbroken te worden om corticoïden toegediend te krijgen.

- Eerste exacerbatie met verhoogd risico op ontwikkeling van zekere MS

Klinische studies hebben eveneens aangetoond dat een behandeling met interferon-beta, gestart na een episode van voorbijgaande neurologische verschijnselen, die een eerste aanval van MS zou kunnen zijn, het optreden van een tweede aanval met vele maanden kon uitstellen.

Patiënten van wie onder meer op grond van de belangrijke MRI-afwijkingen en andere kenmerken kan worden besloten dat ze een verhoogd risico lopen om definitief MS te ontwikkelen, kunnen onder bepaalde voorwaarden Avonex® of Betaferon® voorgeschreven en vergoed krijgen.

- Secundair progressieve MS

De resultaten van de klinische studies die het effect van interferon-beta op het secundair progressieve ziekteverloop onderzochten, zijn minder eenduidig en waarschijnlijk beperkter dan bij de relapsing-remitting vorm. In een eerste studie met Betaferon® in Europa werd een licht remmend effect op de achteruitgang waargenomen, maar dit gunstig effect werd met hetzelfde product niet opgemerkt in een Amerikaanse studie. In een studie met Rebif® werd geen afremming van de achteruitgang gezien voor de hele studiepopulatie, maar wel voor een deelgroep die nog betrekkelijk veel aanvallen deed. Tenslotte werd in een studie met Avonex® een gunstig effect waargenomen op de arm- en handfunctie en niet op het lopen.

Op dit ogenblik kunnen patiënten in België terugbetaling voor Betaferon® en Rebif® krijgen op voorwaarde dat:

de diagnose van secundair progressieve MS klinisch bewezen is en ondersteund door minstens twee van de volgende drie onderzoeken: lumbaalvocht, geëvoceerde potentialen en MRI;
zij nog in staat zijn om met de hulp van beiderzijdse hulpmiddelen zonder rusten minstens 20 meter te lopen (een score van gelijk of minder dan 6.5 op de EDSS-schaal);
tenminste één aanval met gedeeltelijke recuperatie hebben vertoond in de laatste twee jaar.

- Primair progressieve MS

Interferon-beta en glatirameer-acetaat blijken geen duidelijke invloed te hebben op het verloop van deze vorm van MS.

f. Hoe kan men het effect van de behandeling beoordelen?

Omdat een behandeling met interferon-beta of glatirameer-acetaat de ziekte wel afremt maar niet stopt, kan de patiënt zich toch verwachten aan het optreden van aanvallen en/of verdere achteruitgang. Wanneer echter over het verloop van een jaar het aantal aanvallen toeneemt of de achteruitgang versnelt in vergelijking met de jaren voordien, kan er reden zijn om de behandeling te veranderen of te stoppen.

Eén van de redenen van verminderd effect is het verschijnen in het bloed van antistoffen tegen interferon-beta die de werking ervan zouden verminderen.

g. Welke zijn de bijwerkingen?

1. Interferon-beta

De onmiddellijke bijwerkingen van interferon-beta verschillen lichtjes afhankelijk van het type dat wordt gebruikt en de manier waarop het wordt ingespoten.
Een ontstekingsreactie op de plaats van de inspuiting en een griepachtige toestand in de eerste weken na de aanvang van de behandeling komen niet zelden voor. Beperkte neveneffecten, zichtbaar in het bloed zijn mogelijk, zeker bij het begin van de behandeling. Om die reden worden vaak enkele bloedonderzoeken verricht tijdens de eerste jaren van de behandeling. Momenteel zijn er geen aanwijzingen voor laattijdige bijwerkingen.

2. Glatirameer-acetaat

De bijwerkingen van glatirameer-acetaat zijn zeer beperkt. Een lokale reactie op de plaats van de inspuiting met roodheid en verharding kan voorkomen en tijdelijk hinderlijk zijn, maar verdwijnt meestal na enkele weken. Meer opmerkelijk is een algemene reactie die onmiddellijk na de inspuiting bij ongeveer 15 procent van de patiënten een keer kan voorkomen en bestaat uit een rood oplopend aangezicht, soms pijn over de borst met hartkloppingen, ademhalingsstoornissen en angstgevoel. Deze verschijnselen duren minder dan dertig minuten en laten geen verwikkelingen na. De reactie zal bij eenzelfde patiënt zelden meer dan een keer voorkomen.

h. Wat met zwangerschap?

Het is op dit ogenblik nog niet gekend of interferon-beta en glatirameer-acetaat een schadelijk effect kunnen hebben op de vrucht in de baarmoeder of op het jonge kind. Wel is aangetoond dat bij een vrouw die interferon-beta krijgt, de kans om zwanger te worden is verkleind. Veiligheidshalve zullen deze producten niet voorgeschreven worden bij zwangere vrouwen of bij vrouwen die zwanger wensen te worden, en evenmin bij vrouwen die borstvoeding geven.

Tweedelijnsbehandeling met Tysabri®

Wat is Tysabri® ?

Tysabri®, de commerciële naam voor natalizumab, is een nieuw medicijn bestaande uit antilichamen, die gericht zijn tegen een eiwit aan de oppervlakte van de witte bloedcellen. Deze antilichamen werden ontwikkeld door de laboratoria Biogen-Idec en Elan Pharmaceuticals. Zij zijn de eerste vertegenwoordigers van een nieuwe groep medicijnen die "selectieve adhesie molecule-remmers" worden genoemd. Hiermee wordt bedoeld dat zij gericht zijn tegen een eiwit aan de oppervlakte van de witte bloedcellen, waardoor deze laatste zich niet meer kunnen vasthechten aan de bloedvatwand. Als gevolg daarvan geraken er minder cellen in de hersenen en ontstaan er veel minder ontstekingshaarden.

Hoe werkt Tysabri® bij MS?

In normale omstandigheden zorgt de bloedhersenbarrière ervoor dat cellen en andere stoffen de bloedbaan niet kunnen verlaten. Tijdens opflakkeringen van multiple sclerose blijken actieve witte bloedcellen vanuit de bloedbaan naar de hersenen en het ruggenmerg te trekken. Om uit het bloedvat te geraken, moeten de cellen zich even vasthaken aan een eiwitmolecule (adhesie-molecule) in de vaatwand. Eenmaal binnen in de hersenen en het ruggenmerg veroorzaken die witte bloedcellen op verschillende plaatsen ontstekingen met vaak myelineafbraak en schade tot gevolg. Tysabri® zal zich aan de witte bloedcellen in de bloedbaan binden waardoor deze niet meer doorheen de bloedvatwand kunnen geraken . Zo wordt het ontstekingsproces bij MS sterk afgeremd.

Uit klinische studies blijkt dat Tysabri® het aantal MS-opflakkeringen over een periode van twee jaar met 2/3 (-68%)vermindert en het risico op blijvende achteruitgang halveert in vergelijking met placebo-behandelde patiënten. Het betreft een preventief gerichte behandeling die de reeds opgelopen schade echter niet kan herstellen.

Hoe wordt Tysabri® toegediend?

Tysabri®, aan een dosis van 300 mg, wordt elke 4 weken via een infuus in een ader (meestal arm) toegediend gedurende ongeveer één uur. Deze behandeling gebeurt onder medisch toezicht, doorgaans in het daghospitaal.

Wie komt in aanmerking voor Tysabri®?

Tysabri® is bestemd voor personen met MS van het relapsing-remitting type, > 18j met een EDSS score die onder of gelijk is aan 6,5 of voor personen die minstens 20 m kunnen lopen met onderlinge steun:

onvoldoende gereageerd hebben op een behandeling met interferon-beta van minimaal 12 maanden tijdens welke hij/zij minimaal één opflakkering heeft doorgemaakt en waarbij een recente NMR hersenen minimaal 9 T2 hyperintense letsels OF één of meer gadolinium-aankleurend letsel toont.

een zich zeer snel ontwikkelende relapsing-remitting MS hebben met twee of meer invaliderende opflakkeringen in één jaar en een NMR hersenen die binnen de laatste 6 maanden werd uitgevoerd met één of meer gadolinium-aankleurende letsels OF een significante toename van de lading T2-letsels in vergelijking met een eerdere NMR die binnen het laatste jaar werd uitgevoerd.

Elk jaar zal de werkzaamheid van de behandeling bevestigd dienen te worden door het feit dat de behandelde persoon geen drie of meer opflakkeringen met klinische restverschijnselen doormaakte, waardoor een stijging van de EDSS-score met 1,0 punt of

meer vastgesteld wordt op twee opeenvolgende onderzoeken met ten minste 6 maanden tussentijd. De EDSS moet onder of gelijk aan 6,5 zijn.

5. Welke zijn de nevenwerkingen van Tysabri®?

De meest voorkomende bijwerkingen zijn: urineweginfecties, neuskeelholteontstekingen, netelroos, hoofdpijn, duizeligheid, braken, misselijkheid, gewrichtspijnen, koorts en vermoeidheid.
Bij maximaal 4 % van de behandelde patiënten traden er tijdens de klinische studies overgevoeligheidsreacties op ( koude rillingen, koorts en roodheid van de huid ) en dit tijdens de infusie of maximaal binnen 1 uur na het infuus.
Enkele ernstige opportunistische infecties werden beschreven. Dit zijn infecties die men enkel ziet optreden wanneer het afweerstelsel verzwakt is. Twee personen uit de klinische studie, bij wie Tysabri® in combinatie met Avonex® werd toegediend, ontwikkelden een progressieve virale herseninfectie. Een persoon is overleden. De andere persoon is neurologisch ernstig aangetast. Als symptomen van deze herseninfectie worden mentale veranderingen, spraakstoornissen en éénzijdige verlammingsverschijnselen vermeld. Het NMR beeld kan helpen om de diagnose te stellen. Via een punctie in de lagerug (LP) kan het hersenvocht onderzocht worden op de aanwezigheid van het virus. Bij vermoeden van deze infectie zal de behandeling met Tysabri® onmiddellijk stopgezet worden. Een oorzakelijke behandeling is niet beschikbaar. Het is belangrijk alert te zijn voor het optreden van deze symptomen en infecties. Indien u of uw familie veranderingen merken in de mentale status, wordt dit best onmiddellijk aan uw behandelende arts doorgegeven.
Het is niet uitgesloten dat ook andere opportunistische infecties kunnen optreden. Nauwkeurige opvolging van de behandelde personen zal ons hierover meer leren.
Er zijn recent twee patiënten beschreven met snelgroeiende melanomen (= vorm van huidkanker ) onder een behandeling met Tysabri®. Indien u een verdacht huidletsel merkt, meldt u dit best onmiddellijk aan uw arts.
Tenslotte werden ook enkele leverfunctiestoornissen beschreven.

Tweedelijnsbehandeling met Mitoxantrone

1. Wat is mitoxantrone?

Mitoxantrone is een medicijn dat de celdeling onderdrukt en gekend is uit de behandeling van sommige vormen van kanker. Het heeft een sterk onderdrukkend effect op het afweerstelsel, met name op verschillende celtypes die betrokken zijn in de immuunreacties bij MS.

2. Hoe wordt mitoxantrone toegediend?

Mitoxantrone wordt via intraveneuze weg toegediend. De dosis en frequentie van toediening kunnen verschillen. Zowel maandelijkse als 3-maandelijkse behandelschema's worden toegepast. De duur hangt af van de respons en de neveneffecten.

3. Wie komt in aanmerking voor deze behandeling?

Personen met MS met een erg snel ontwikkelende relapsing remitting MS of een secundair progressief verlopende MS kunnen in aanmerking komen.

4. Wat zijn de neveneffecten van mitoxantrone?

In klinische studies worden misselijkheid, urineweginfecties, menstruele stoornissen, het achterwege blijven van de menstruatie en licht haarverlies vermeld. De onderdrukking van het aantal witte bloedcellen is maximaal ongeveer 10 dagen na de toediening. Dit kan ook leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties. Zowel voor als na de behandeling worden bloedonderzoeken ingeschakeld om het effect op de witte bloedcellen te volgen.

Wanneer mitoxantrone herhaaldelijk toegediend wordt, kan een toxisch effect op de hartspier optreden. Dit dient zowel voor als tijdens de behandeling goed gevolgd te worden.

De laatste jaren werd een licht verhoogd voorkomen van leukemie vastgesteld bij personen met MS die eerder behandeld werden met mitoxantrone. Dit is een complicatie die kan behandeld worden met chemotherapie.

Huidige behandeling